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腎臟病藥物—非奈利酮相關雜質研究分享

欄目：行業(yè)資訊 發(fā)布時間：2024-03-21
今天分享非甾體選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑-非奈利酮相關雜質研究，目前國內非奈利酮制劑和原料已取得注冊批準文號2個，其中制劑批準文號2個，無原料藥批文。


今天分享非甾體選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑-非奈利酮相關雜質研究，目前國內非奈利酮制劑和原料已取得注冊批準文號2個，其中制劑批準文號2個，無原料藥批文。




非奈利酮（Finerenone）是一種非甾體選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑，在臨床前研究中表明，非奈利酮可阻斷鹽皮質激素受體過度激活導致的有害影響，從而用于治療與2型糖尿病相關的慢性腎臟病，并降低腎小球濾過率估計值（eGFR）持續(xù)下降、終末期腎病的風險。

目前QCS官網上總共收錄了非奈利酮雜質共計122個（掃描文末二維碼，查看所有雜質列表），我中心參照《非奈利酮片》進口注冊標準（標準號JX20220072）中所使用的HPLC色譜條件對公司部分熱門庫存雜質進行了液相色譜定位研究，片劑代碼雜質及客戶重點研究雜質結構信息如圖1：


圖1：非奈利酮客戶重點研究雜質列表 





參考相關進口注冊標準資料，非奈利酮片的相關物質檢查項提供了兩種檢測條件。其相關信息和典型色譜圖參見圖2。本次研究中QCS研發(fā)中心參考HPLC檢測條件并對相關色譜條件進行了適當調整，本次研究所使用HPLC條件及色譜圖結果參見圖3。


圖2：非奈利酮原料藥與雜質混合進樣典型色譜圖


圖3：QCS研發(fā)中心實測非奈利酮原料藥與雜質混合進樣典型結果


雖然本次研究中色譜柱固定相并未跟標準完全一樣，但是以《非奈利酮片》進口注冊標準（標準號JX20220072）中收錄代碼為BAY1814286、BAY1040818和BAY1814288的3個代碼雜質作為判定依據，在實際液相測試中其洗脫順序與相關標準一致，實測相對保留時間和標準中的數據基本相符，可以認為本次研究中基本復現了進口注冊標準的色譜結果。




使用該液相色譜條件， QCS研發(fā)中心對標準未收錄但實際需要研究的多個雜質進行了同等條件下的測試，以向各位研究人員提供更豐富的研究結果。本次研究中QCS研發(fā)中心共調取了10個在庫雜質產品，使用該液相色譜條件對其進行系列研究，并計算了所有雜質產品的相對保留時間等數據（如圖4）。


圖4：同等液相色譜條件下7個非注冊標準雜質定位圖譜和數據匯總


本次參考的相關進口注冊標準文件其側重點在于相關工藝雜質和降解雜質的研究，未對手性雜質進行研究。因此上文對手性雜質尤其是對映異構體相關雜質并無區(qū)分能力。


從圖4數據看，在該色譜條件下同時進樣API和多個雜質時，有三個雜質產品具有相同的保留時間，既RM-F260000、RM-F260004、RM-F260011（結構式見圖5），以上三個對映異構體產品在該條件下無法區(qū)分。


圖5：RM-F260000&04&11結構式信息 




然而對于具有手性中心的藥物分子，其手性雜質的研究必定是無法避免的問題。QCS研發(fā)中心提供的貨號為：RM-F260000、RM-F260004、RM-F260011三個產品，分別對應為(S)-非奈利酮標樣（API，光學純）、(R)-非奈利酮標樣（API對映異構體，光學純）和消旋體非奈利酮標樣（外消旋體）。以上三個產品可以幫助各位研究人員在進行手性開發(fā)和檢測工作中作為對照使用。


關于手性分析方法的開發(fā)本文不再贅述，分享相關資料中非奈利酮對應異構體分析方法條件給各位研究人員以供參考（見圖6，來源：非奈利酮片(JXHS2100017-8)生產工藝信息表）。


圖6：非奈利酮對應異構體手型分析方法




基于客戶需求和市場反饋，QCS標準物質研發(fā)中心于去年5月份對非奈利酮相關雜質產品進行了專題立項和科研攻關，目前QCS官網上總共收錄了非奈利酮雜質共計122個。通過對網上流傳的非奈利酮藥審報告進行了仔細研究，基于原料藥合成工藝及藥物穩(wěn)定性相關因素，QCS研發(fā)中心從眾多可能雜質結構中優(yōu)選了約27個必研雜質，以幫助各位研究人員更快完成雜質研究工作。


優(yōu)選的27個必研雜質清單，如果有客戶需要，可以聯系我們市場和銷售員索取。我中心現有資料如圖7，歡迎聯系索取。


圖7：非奈利酮相關標準及雜質信息匯總