對映體在藥物研發(fā)中的重要性

欄目：行業(yè)資訊發(fā)布時間：2024-01-17

在化學中，一個對映體，也稱為光學異構體、反體或光學反體--是兩個立體異構體中的一個，是彼此的鏡像，是不可疊加的（不完全相同），就像人的左手和右手是彼此的鏡像，不能僅僅通過調整方向出現(xiàn)相同。

對映體

對映選擇性

對映選擇性(enantioselectivity)是指反應優(yōu)先生成一對對映異構體中的某一種，或者是反應優(yōu)先消耗對映異構體反應物(外消旋體)中某一對映體。

對映體過量

在立體化學中，對映體過量（ee）是一種用于手性物質的純度測量。它反映了一個樣品中一個對映體的含量高于另一個對映體的程度。外消旋體混合物的ee值為0%，而一個完全純凈的對映體的ee值為100%。

對映體過量被定義為每個對映體的摩爾分數(shù)之間的絕對差異。

一個樣品中一個對映體含量為70%，另一個為30%，其e值為40%（70%-30%）。

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對映體藥物

對映體藥物是以一種特定的對映體形式提供的藥品。

大多數(shù)生物分子（蛋白質、糖類等）只以許多手性形式中的一種存在，因此手性藥物分子的不同對映體與目標受體的結合方式不同（或根本沒有）。

一種藥物的一個對映體可能具有預期的有益效果，而另一個對映體則可能引起嚴重的、不希望出現(xiàn)的副作用，有時甚至是有益但完全不同的效果。

工業(yè)化學工藝的進步使制藥商能夠通過專門制造所需的對映體或通過解析外消旋混合物，將原本以外消旋混合物形式銷售的藥物轉化為單獨的對映體，這是經濟的。在個案的基礎上，美國食品和藥物管理局（FDA）允許某些藥物的單一對映體以不同于外消旋混合物的名稱進行銷售。此外，美國專利局也根據具體情況，為某些藥物的單一對映體授予專利。上市批準（安全性和有效性）和專利權（專利權）的監(jiān)管審查是獨立的，而且每個國家都不一樣。

對映體藥物的重要性

選擇性是有機合成的一個非常重要的部分。

在有關合成的科學論文中，選擇性經常與百分比產量和其他反應條件一起列在數(shù)據表中。雖然選擇性在科學文獻中被認為是很重要的，但在藥物開發(fā)和生產中有效實施選擇性一直是個挑戰(zhàn)。

藥品選擇性的一個主要問題是，很大比例的藥物合成在本質上不是選擇性的反應，外消旋混合物作為產品形成。將外消旋體混合物分離成各自的對映體需要額外的時間、金錢和能源。

分離對映體的一種方法是通過化學方法將它們轉化為可以分離的物種：非對映體。與對映體不同，非對映體具有完全不同的物理特性--沸點、熔點、核磁共振位移、溶解度--它們可以通過常規(guī)手段，如色譜法或重結晶法進行分離。這在合成過程中是一個完整的額外步驟，從生產的角度看是不可取的。

因此，在效果較差的對映體是良性的情況下，一些藥品被合成并以對映體的外消旋混合物的形式銷售。

然而，通過識別和特異性純化能有效結合到體內各自結合部位的對映體，就需要更少的藥物來達到預期效果。

隨著手性技術的改進，豐富的對映體選擇性色譜方法已可用于分析、制備和工業(yè)規(guī)模的藥物對映體的分離。

對映體藥物的標準

根據FDA的規(guī)定，手性藥物的立體異構體組成應該是已知的，其效果應該從藥理學、毒理學和臨床角度得到充分的描述。

為了描述對映純藥的不同立體異構體，我們敦促制造商在開發(fā)階段的早期開發(fā)體內單個對映體的定量檢測方法。

理想的情況是，異構體的主要藥理活性應在動物的體外系統(tǒng)中進行比較。在毒性發(fā)現(xiàn)超出藥物藥理作用的自然延伸的情況下，必須完成對有關的個別異構體的毒理學評估。